肇万研究札记：mRNA上游原材料研究

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mRNA无论是应用在新冠疫苗还是其他传染病疫苗，甚至肿瘤治疗性药物上，都有巨大的颠覆性前景，其未来对上游原材料的需求会激增。要想研究mRNA的上游原材料，必须先了解mRNA的生产制造过程。

第一步是制作重组质粒；第二步是将质粒酶切线性化后，将质粒DNA转录成mRNA，这其中用到主要原料是限制性内切酶和T7 RNA聚合酶；第三步是对mRNA的5'端加帽（5'cap），用到主要原材料是牛痘病毒加帽酶；第四步是在3'端加Ploy A尾，用到的是加尾酶；第五步是用脂质体包裹。

这其中，主要用到的原材料是各种酶、核苷酸以及分离纯化用到的色谱柱。其中上游的酶占整个mRNA的20%-30%左右的成本，其中加帽酶的成本占比最大，T7 RNA聚合酶其次，这两个酶占总成本的比重约80%。其他的酶，例如限制性内切酶和加尾酶，都是比较容易供应的产品，国内部分厂家已经可以标准化地供应，实现进口替代。牛痘病毒加帽酶和T7酶的效率在整个生产过程中是最重要的，其催化效率决定了整个过程中的产量，这两种关键的酶，国内生产的能达到目前进口的效率和水平的酶几乎没有，大多数还是从NEB（赛默飞）或其他厂家进口，价格较贵。

核苷酸国内基本可以实现进口替代，色谱柱在纳微科技等厂家崛起后，其分离效率也达到了全球的领先水平，而目前mRNA制造过程中的关键酶类产品国内仅有2-3家企业可以实现小规模的生产，远远没有达到大规模生产的地步，也是国内mRNA生产卡脖子的关键技术。